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奋进南师

我校生科院殷志敏教授课题组在脓毒症治疗及其机制研究方面取得重要进展

近期,我校生命科学学院殷志敏教授课题组在脓毒症治疗方面取得进展,为包括新冠肺炎在内的由感染引起的脓毒症的药物开发提供了思路。相关研究成果分别以“CBP bromodomain inhibition rescues mice from lethal sepsis through blocking HMGB1-mediated inflammatory responses”为题发表于《Frontiers in Immunology》(JCR: Q1,SCI-TOP,五年影响因子7.624),以及以“Indoprofen exerts a potent therapeutic effect against sepsis by alleviating high mobility group box 1-mediated inflammatory responses”为题发表于《Toxicology and Applied Pharmacology》(JCR: Q2,五年影响因子4.302)。两篇论文的共同通讯作者为台湾佬中文娱乐网|台湾佬中文娱乐11XXOO|天天she综合台湾中文的殷志敏教授和南京大学的罗兰教授,第一作者为毕潇文博士。

脓毒症的发病是一种复杂的临床综合征,其发病机制的复杂性在于感染所导致的炎症介质释放会通过神经-内分泌-免疫系统影响全身多种细胞与脏器系统,形成了庞杂的网络机制,且这一体系具有级联放大与相互制约的特点,也是目前国际上治疗的难点,尚未有很好的药物进行治疗。寻找到这个网络机制中关键平衡点加以调控可为脓毒症等危重炎症类疾病的治疗带来新的突破。经过长期的研究,我们课题组发现,CBP溴区结构域是脓毒症的治疗新靶点。CBP溴区结构域的特异性抑制剂SGC-CBP30能够显著提高脓毒症模型小鼠的存活率。此外,体外研究表明,SGC-CBP30可以抑制LPS诱导的晚期炎症因子HMGB1的表达和核质易位。研究首次提出,CBP通过促使PP2A失活与MKP-1泛素化降解以在rhHMGB1的促炎活性中发挥关键调控作用。通过挽救PP2A活性与MKP-1的蛋白水平,抑制CBP可下调rhHMGB1诱导的MAPKs和NF-κB信号通路的激活,以及减弱促炎细胞因子的释放水平,避免炎症风暴对身体的“二次攻击”。同时,我们还筛选出了新的CBP溴区结构域抑制剂Indoprofen,其具有SGC-CBP30同样功效。以上研究成果表明,CBP溴区结构域靶向药物在脓毒症或其他危重性炎症性疾病的治疗上具有良好的应用前景。

论文链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.634529/full

以急性呼吸窘迫综合征为主要特征的重症新冠肺炎与失调的免疫反应所导致的严重器官功能障碍有关,其临床特征符合脓毒症的诊断标准。病毒感染和炎症级联反应并发是疾病恶化的危险因素。HMGB1被认为是重症新冠肺炎的生物学标志物和治疗靶标,因为它能够调节ACE2的转录表达,而ACE2对SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和NL63等病毒的入侵至关重要。该课题组成员经过研究发现,Indoprofen能够减轻病毒感染后脓毒症小鼠的病理学变化,且降低全身炎症反应综合征(SIRS)首要累及器官肺的水肿程度以及肺组织中HMGB1水平。体外细胞数据表明,Indoprofen抑制rhHMGB1诱导的促炎反应是部分通过COX2依赖的途径来使ERK/JNK失活,另一部分是通过影响p38MAPK/NF-κB以COX2非依赖的方式实现的。另外,Indoprofen能够与HMGB1相互作用,下调HMGB1启动促炎反应的膜受体蛋白TLR2、TLR4与RAGE的细胞表面水平。由于HMGB1在脓毒症等炎症相关疾病的病理学过程中起重要作用,该研究成果为包括新冠肺炎在内的由感染引起的脓毒症的药物开发提供新的参考。

论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X21003823

  • 更新时间

    2021年11月12日 11:10

  • 阅读量

  • 供稿

    生科院

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